Prospecto ERBITUX

Composición
Cada ml de solución para perfusión contiene 2mg de cetuximab, cada vial contiene 50ml. Cetuximab es un anticuerpo IgG1 monoclonal quimérico producido en una línea de células de mamíferos (Sp2/0) mediante tecnología de DNA recombinante. Forma farmacéutica: ERBITUX® es una solución incolora que puede contener partículas visibles blanquecinas y amorfas inherentes al producto. Lista de excipientes: dihidrogenofosfato de sodio, fosfato de disodio, cloruro de sodio, agua para preparaciones inyectables.
Farmacología
Propiedades farmacodinámicas: mecanismo de acción: el cetuximab es un anticuerpo IgG1 monoclonal quimérico cuya diana es el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Las vías de señalización del EGFR están implicadas en el control de la supervivencia celular, la progresión del ciclo celular, la angiogénesis, la migración celular y la invasión/metástasis celular. El cetuximab se une al EGFR con una afinidad aproximadamente 5 a 10 veces superior a la de los ligandos endógenos. El cetuximab bloquea la unión de los ligandos endógenos al EGFR, lo que provoca la inhibición de la función del receptor. Además induce la internalización de EGFR, lo que conllevaría una disminución de los receptores disponibles en la superficie celular. Cetuximab también dirige a las células efectoras inmunitarias citotóxicas hacia las células tumorales que expresan EGFR (citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpo, ADCC). Efectos farmacodinámicos: tanto en ensayos in vitro como in vivo, el cetuximab inhibe la proliferación e induce la apoptosis de las células tumorales humanas que expresan EGFR. In vitro, el cetuximab inhibe la producción de factores angiogénicos por parte de las células tumorales y bloquea la migración de las células endoteliales. In vivo, el cetuximab inhibe la expresión de factores angiogénicos por parte de las células tumorales y provoca una reducción de la neovascularización y metástasis tumorales. Inmunogenicidad: el desarrollo de anticuerpos humanos antiquiméricos (HACA) es un efecto general de todos los anticuerpos monoclonales quiméricos. Los datos actuales sobre el desarrollo de HACA son limitados. De forma global, se apreciaron niveles medibles de HACA en el 3,7% de los pacientes estudiados, con incidencias que oscilaron entre el 0% y el 8,5% en los estudios en la indicación diana. Hasta la fecha no hay datos disponibles concluyentes sobre el efecto neutralizante de los HACA sobre cetuximab. La aparición de HACA no estuvo relacionada con la aparición de reacciones de hipersensibilidad o cualquier otra reacción adversa a cetuximab. Eficacia clínica: se utilizó una prueba diagnóstica (EGFR pharmDx) para la detección inmunohistoquímica de la expresión de EGFR en el material tumoral. Un tumor fue considerado EGFR-positivo, sí se pudo identificar una célula teñida. Aproximadamente el 80% de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico sometidos a selección para los estudios clínicos presentaron un tumor que expresaba EGFR y fueron, por tanto, considerados candidatos a tratamiento con cetuximab. La eficacia y seguridad de cetuximab ha sido documentada en tumores EGFR-negativos. Se investigó cetuximab en combinación con irinotecán en dos estudios clínicos. Recibieron el tratamiento combinado un total de 356 pacientes con cáncer colorrectal metastásico con expresión del EGFR, en los que recientemente había fracasado un tratamiento citotóxico que incluía irinotecán y que presentaban un estado funcional de Karnofsky mínimo de 60, de los cuales la mayoría tenían un estado funcional de Karnofsky = 80. EMR 62 202-007: en este estudio aleatorizado se comparó la combinación de cetuximab e irinotecán (218 pacientes) con cetuximab en monoterapia (111 pacientes). En el grupo al que se administró la combinación, irinotecán se administró como se indica a continuación: 125mg/m2 de superficie corporal cada semana durante 4 semanas, seguidas de 2 semanas de reposo, o 180mg/m2 cada 2 semanas, o 350mg/m2 cada 3 semanas, o dosis modificadas en función de la recomendación posológica indicada en la ficha técnica de irinotecán. Más de la mitad de los pacientes fueron tratados con 180mg/m2 de irinotecán cada 2 semanas. A los pacientes en monoterapia con cetuximab que mostraron signos de progresión de la enfermedad se les ofreció la continuación del tratamiento con cetuximab combinado con el mismo régimen de irinotecán al cual se habían vuelto refractarios. IMCL CP02-9923: en este estudio abierto de grupo único se analizó el tratamiento en combinación en 138 pacientes. A casi el 90% de los pacientes se les administró irinotecán a razón de 125mg/m2 de superficie corporal cada semana durante 4 semanas, seguidas de 2 semanas de reposo. En la tabla siguiente se resumen los datos de eficacia obtenidos en estos estudios:



La eficacia de la combinación de cetuximab con irinotecán fue superior a la de cetuximab en monoterapia en cuanto a la tasa de respuesta objetiva (ORR), la tasa de control de la enfermedad (DCR) y la supervivencia libre de progresión (PFS). En el ensayo randomizado, no se demostraron efectos en el tiempo de supervivencia global (razón de riesgo 0,91; p = 0,48). Propiedades farmacocinéticas: se estudió la farmacocinética de cetuximab administrado en monoterapia o en combinación con quimioterapia o radioterapia concomitante en ensayos clínicos. Las perfusiones intravenosas de cetuximab presentaron una farmacocinética dosis-dependiente a dosis semanales de 5 a 500mg/m2 de superficie corporal. Cuando se administró cetuximab a una dosis inicial de 400mg/m2 de superficie corporal, el volumen de distribución medio fue aproximadamente equivalente al espacio vascular (2,9l/m2 con un rango de 1,5 a 6,2l/m2). La Cmáx media (± desviación estándar) fue de 185±55 microgramos por ml. El aclaramiento medio fue de 0,022l/h por m2 de superficie corporal. La semivida de eliminación de cetuximab es prolongada, con unos valores que oscilan entre 70 y 100 horas a la dosis establecida. Las concentraciones séricas de cetuximab alcanzaron niveles estables al cabo de tres semanas de monoterapia con cetuximab. Las medias de las concentraciones máximas de cetuximab fueron de 155,8 microgramos por ml la semana 3 y 151,6 microgramos por ml la semana 8, mientras que las medias correspondientes a las concentraciones mínimas fueron de 41,3 y 55,4 microgramos por ml respectivamente. En un estudio en el que cetuximab se administró en combinación con irinotecán, las medias de los niveles mínimos de cetuximab fueron de 50 microgramos por ml en la semana 12, y 49,4 microgramos por ml en la semana 36. Se han descrito diversas vías que pueden contribuir al metabolismo de los anticuerpos. Todas ellas implican la biodegradación del anticuerpo en moléculas de menor tamaño, esto es, pequeños péptidos o aminoácidos. Farmacocinética en poblaciones especiales: en un análisis integrado de todos los estudios clínicos se observó que las características farmacocinéticas de cetuximab no se ven influenciadas por la raza, la edad, el sexo, la función renal o hepática. Hasta la fecha sólo se han realizado investigaciones en pacientes con función renal y hepática adecuada (creatinina sérica = 1,5 veces, transaminasas = 5 veces y bilirrubina = 1,5 veces el límite superior de la normalidad). Datos preclínicos sobre seguridad: el principal hallazgo observado a concentraciones clínicamente relevantes fue toxicidad cutánea en un estudio de toxicidad crónica a dosis múltiples en monos Cynomolgus. Cetuximab produjo toxicidad cutánea grave y complicaciones letales en monos que mostraron unos niveles en sangre aproximadamente 17 veces superiores a los que se alcanzaron con la pauta de tratamiento estándar en humanos. Los datos preclínicos de genotoxicidad y tolerabilidad local tras administración accidental por vías diferentes a las de la perfusión no indicaron un riesgo especial para los humanos. No se han realizado estudios formales con animales para determinar el potencial cancerígeno de cetuximab ni para determinar sus efectos en la fertilidad masculina y femenina, o su potencial teratógeno. No se han llevado a cabo estudios de toxicidad tras la coadministración de cetuximab e irinotecán. A fecha de hoy no se dispone de datos preclínicos sobre el efecto de los anticuerpos anti-EGFR en la cicatrización de heridas. Sin embargo, en modelos preclínicos de cicatrización de heridas, los inhibidores EGFR selectivos de la tirosina-quinasa mostraron un retraso en la cicatrización de heridas.
Indicaciones
ERBITUX® en combinación con irinotecán está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico que exprese el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) después del fracaso de un tratamiento citotóxico que haya incluido irinotecán.
Dosificación
ERBITUX® debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de especialidades farmacéuticas antineoplásicas. Se precisa monitorización estrecha durante la perfusión y durante 1 hora como mínimo después del final de la misma. Debe garantizarse la disponibilidad de equipos de reanimación. Antes de la primera perfusión se debe administrar al paciente un antihistamínico. Se recomienda esta medicación previa en todas las perfusiones posteriores. ERBITUX® se administra 1 vez a la semana. La dosis inicial es de 400mg de cetuximab por metro cuadrado (m2) de superficie corporal. Las dosis semanales posteriores son de 250mg/m2 cada una. Con referencia a la posología del tratamiento concomitante con irinotecán, consulte la ficha técnica de este medicamento. Normalmente se usa la misma dosis de irinotecán que se administró en los últimos ciclos del régimen previo con irinotecán. Sin embargo, deben seguirse las recomendaciones para modificaciones de dosis de irinotecán según la ficha técnica de este medicamento. No se debe administrar el irinotecán antes de transcurrida 1 hora desde la finalización de la perfusión de cetuximab. Se recomienda continuar el tratamiento con cetuximab hasta que progrese la enfermedad subyacente. ERBITUX® se administra por vía intravenosa con filtración en línea mediante una bomba de perfusión, goteo por gravedad o una bomba de jeringa (ver Instrucciones de uso y manipulación). El tiempo de perfusión recomendado para la dosis inicial es de 120 minutos. El tiempo de perfusión recomendado para las dosis semanales posteriores es de 60 minutos. La velocidad máxima de perfusión no debe superar los 5ml/min. Poblaciones especiales: hasta la fecha sólo se han realizado investigaciones en pacientes con función renal y hepática adecuada. Cetuximab no ha sido estudiado en pacientes con trastornos hematológicos preexistentes. No es necesario ajustar la dosis en ancianos, aunque la experiencia en pacientes de 75 años o más es limitada.
Modo de uso
ERBITUX® se puede administrar mediante goteo por gravedad, bomba de perfusión o bomba de jeringa. La perfusión se debe realizar con una línea de perfusión independiente, que se debe lavar con solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9% (9mg/ml) estéril al final de la perfusión. ERBITUX® es una solución incolora que puede contener partículas visibles blanquecinas y amorfas inherentes al producto. Estas partículas no influyen en la calidad del medicamento, sin embargo, durante la administración se debe filtrar la solución a través de un filtro en línea de 0,2 micrómetros o 0,22 micrómetros de tamaño de poro nominal. ERBITUX® es compatible con bolsas de polietileno, etil vinil acetato o cloruro de polivinilo; con equipos de perfusión de polietileno, etil vinil acetato, cloruro de polivinilo; polibutadieno o poliuretano, con filtros en línea de polietersulfona, poliamida o polisulfona. Se debe tener la precaución de garantizar condiciones asépticas cuando se prepare la perfusión. ERBITUX® debe prepararse como se indica a continuación: filtración en línea con una bomba de perfusión o goteo por gravedad: tome una jeringa estéril apropiada (mínimo 50ml) y conecte una aguja adecuada. Extraiga el volumen que precise de ERBITUX® de un vial. Transfiera ERBITUX® a una bolsa o envase estéril vacío. Repita este procedimiento hasta alcanzar el volumen calculado. Introduzca un filtro en línea adecuado en la línea de perfusión y cébela con ERBITUX® antes de comenzar la perfusión. Utilice un sistema de goteo por gravedad o una bomba de perfusión para su administración. Filtración en línea con una bomba de jeringa: tome una jeringa estéril apropiada (mínimo 50ml) y conecte una aguja adecuada. Extraiga el volumen que precise de ERBITUX® de un vial. Retire la aguja e introduzca la jeringa en la bomba de jeringa. Tome un filtro en línea adecuado y conéctelo al equipo de aplicación. Conecte la línea de perfusión a la jeringa, fije y controle la velocidad de perfusión y comience la perfusión después de cebar la vía con ERBITUX®. Repita este procedimiento hasta que se haya perfundido el volumen calculado. Ocasionalmente los filtros pueden obstruirse durante la perfusión. Si existe evidencia de que el filtro está obstruido, debe ser sustituido.
Contraindicaciones
ERBITUX® está contraindicado en pacientes con reacciones de hipersensibilidad graves (grado 3 o 4) conocidas a cetuximab. Para las contraindicaciones debidas al irinotecán, consulte la ficha técnica de este medicamento.
Reacciones adversas
Las reacciones adversas detalladas en este párrafo hacen referencia a cetuximab. No existe evidencia de que el perfil de seguridad de cetuximab esté influenciado por el irinotecán o viceversa. En combinación con irinotecán, las reacciones adversas notificadas, además de las aquí relacionadas, fueron aquellas que se esperaban del irinotecán (tales como diarrea 72%, náuseas 55%, vómitos 41%, mucositis, ej.: estomatitis 26%, fiebre 33%, leucopenia 25%, alopecia 22%). Por ello, consulte la ficha técnica de irinotecán. En términos generales no se observaron diferencias clínicamente relevantes entre sexos. Trastornos del sistema inmunológico: frecuentes ( > 1/100, < 1/10). Durante el tratamiento con cetuximab pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad en aproximadamente el 5% de los pacientes; alrededor de la mitad de éstas son graves. Las reacciones leves o moderadas (grado 1 o 2) incluyen síntomas como fiebre, escalofríos, náuseas, erupción cutánea o disnea. Las reacciones de hipersensibilidad graves (grado 3 o 4) suelen aparecer durante la perfusión inicial de cetuximab o antes de transcurrida una hora desde el final de la misma. Los síntomas incluyen la aparición rápida de obstrucción de las vías aéreas (broncospasmo, estridor, ronquera, dificultad para hablar), urticaria, y/o hipotensión. Trastornos oculares: frecuentes ( > 1/100, < 1/10). Puede presentarse conjuntivitis en aproximadamente el 5% de los pacientes. Trastornos respiratorios torácicos y mediastínicos: muy frecuentes ( > 1/10). Se ha notificado disnea en el 25% de pacientes en estadios terminales de cáncer colorrectal. En pacientes ancianos y en pacientes con estado funcional disminuido o trastornos pulmonares previos, se observó un incremento en la incidencia de disnea, en algunas ocasiones grave. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes ( > 1/10). Pueden aparecer reacciones cutáneas en más del 80% de los pacientes; aproximadamente el 15% de éstas son graves. Se manifiestan principalmente como erupción acneiforme y/o, con menor frecuencia, trastornos ungueales (ej. paroniquia). La mayor parte de reacciones cutáneas aparecen durante la primera semana de tratamiento. Generalmente suelen resolverse sin secuelas con el tiempo, tras la interrupción del tratamiento si se respetan los ajustes de la posología recomendados. Según el NCI-CTC, las reacciones cutáneas de grado 2 se caracterizan por erupción cutánea que afectan como máximo hasta el 50% de la superficie corporal, mientras que las de grado 3 afectan un porcentaje igual o superior al 50% de la superficie corporal.
Advertencias
Reacciones de hipersensibilidad: si el paciente presenta una reacción de hipersensibilidad leve o moderada (grado 1 o 2; US National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC), puede reducirse la velocidad de perfusión. Se recomienda mantener esta velocidad de perfusión más baja en todas las perfusiones posteriores. Se han descrito reacciones de hipersensibilidad graves (grado 3 o 4) en pacientes tratados con cetuximab. Los síntomas han aparecido normalmente durante la perfusión inicial y hasta una hora después del final de la misma, pero pueden ocurrir después de varias horas. Se recomienda advertir a los pacientes de la posibilidad de la aparición tardía de estos síntomas y darles instrucciones para que se contacten con su médico si se presentan síntomas de hipersensibilidad. Si aparece una reacción de hipersensibilidad grave, se precisa la suspensión de forma inmediata y permanente del tratamiento con cetuximab y puede ser necesario un tratamiento de urgencia. Se recomienda prestar atención especial a aquellos pacientes con estado funcional disminuido y enfermedad cardiopulmonar previa. Disnea: la disnea puede ocurrir en relación temporal cercana a la perfusión de cetuximab como parte de una reacción de hipersensibilidad, pero también ha sido descrita después de varias semanas de tratamiento, relacionada posiblemente con la enfermedad subyacente. Los pacientes de edad avanzada, estado funcional disminuido y trastornos pulmonares subyacentes, pueden presentar un riesgo aumentado de disnea, que puede ser grave y/o prolongada. Si los pacientes desarrollan disnea durante el curso del tratamiento con cetuximab, se recomienda examinarlos para buscar signos de trastornos pulmonares progresivos. Han sido descritos casos individuales de trastornos intersticiales pulmonares en los que no se conoce la relación causal con cetuximab. Reacciones cutáneas: si un paciente presenta una reacción cutánea grave (grado 3; NCI-CTC), el tratamiento con cetuximab debe interrumpirse. El tratamiento se puede reanudar sólo si la reacción remite hasta grado 2. Si la reacción cutánea grave ha ocurrido por primera vez, el tratamiento se puede reanudar sin cambios en la dosis. Si se presentan reacciones cutáneas graves por segunda o tercera vez, debe interrumpirse de nuevo el tratamiento con cetuximab. El tratamiento puede reanudarse a una dosis más baja (200mg/m2 de superficie corporal después de la segunda vez, y 150mg/m2 después de la tercera vez) sólo si la reacción ha remitido hasta grado 2. Si aparecen reacciones cutáneas graves por cuarta vez, o éstas no remiten hasta grado 2 durante la interrupción del tratamiento, se precisa la suspensión del tratamiento con cetuximab de forma permanente. Poblaciones especiales: hasta la fecha sólo se han realizado investigaciones en pacientes con función renal y hepática adecuada (creatinina sérica = 1,5 veces, transaminasas = 5 veces y bilirrubina = 1,5 veces el límite superior de normalidad). Cetuximab no ha sido estudiado en pacientes que presentaban uno o más de los siguientes parámetros analíticos: hemoglobina < 9g/dl, recuento de leucocitos < 3.000/mm3, recuento absoluto de neutrófilos < 1.500/mm3, recuento de plaquetas < 100.000/mm3. No se ha determinado la seguridad y eficacia de cetuximab en pacientes pediátricos. Existe experiencia limitada en el uso de cetuximab en combinación con radioterapia en el cáncer colorrectal.
Interacciones
No existe evidencia de que el perfil de seguridad de cetuximab se vea modificado por irinotecán o viceversa. Un estudio formal de interacciones mostró que las características farmacocinéticas de cetuximab permanecen inalteradas tras la coadministración de una dosis única de irinotecán (350mg/m2 de superficie corporal). Asimismo, la coadministración de cetuximab no alteró la farmacocinética del irinotecán. No se han realizado otros estudios formales de interacción con cetuximab en humanos. Embarazo y lactancia: el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) está implicado en el desarrollo del feto y se ha comprobado que otros anticuerpos IgG1 atraviesan la barrera placentaria. No se dispone de estudios en animales ni de datos suficientes de mujeres embarazadas o en período de lactancia. Se recomienda encarecidamente que ERBITUX® sólo se administre durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Se recomienda que las mujeres no den el pecho a sus hijos durante el tratamiento con ERBITUX® ni durante un mes después de la última dosis, ya que se desconoce si cetuximab se excreta en la leche materna. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: no se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Si los pacientes presentan síntomas relacionados con el tratamiento que alteran su capacidad de concentración y reacción, se recomienda que no conduzcan ni utilicen maquinaria hasta que disminuyan dichos síntomas.
Incompatibilidades
En ausencia de estudios de compatibilidad este medicamento no debe mezclarse con otros. Se debe utilizar una línea de perfusión independiente.
Conservación
Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar. Período de validez: 2 años. Se ha demostrado su estabilidad física y química durante su uso durante 20 horas a 25°C. ERBITUX® no contiene ningún conservante antimicrobiano ni agente bacteriostático. Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente después de su apertura. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de almacenamiento previas a su uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser mayores de 24 horas a 2 a 8°C, a menos que la apertura se haya producido en condiciones asépticas controladas y validadas.
Sobredosificación
No se ha registrado ningún caso de sobredosificación. Sin embargo, actualmente no se dispone de experiencia con dosis únicas superiores a 500mg/m2 de superficie corporal.
Presentación
Estuche que contiene un frasco vial de 50ml con 100mg de cetuximab en forma estéril, sin preservativo P.B.1.097.

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